GLP-1 y Tiroides:
Carcinoma Medular, Riesgo Real y Precauciones

El origen de la preocupación: tumores tiroideos en ratones

Cuando los primeros agonistas GLP-1 se probaron en estudios preclínicos durante los años 2000, los investigadores observaron un hallazgo preocupante: las ratas y ratones expuestos a dosis altas de liraglutida y semaglutida durante periodos prolongados (hasta 2 años) desarrollaron tumores de las células C de la tiroides, incluyendo hiperplasia de células C, adenomas y carcinomas medulares de tiroides.

Este hallazgo llevó a la FDA y a la EMA a incluir una advertencia prominente en las fichas técnicas de todos los agonistas GLP-1, y a contraindicar su uso en pacientes con antecedentes de carcinoma medular de tiroides (CMT) o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2).

¿Qué son las células C y el carcinoma medular de tiroides?

La tiroides contiene dos tipos principales de células:

• Células foliculares: producen las hormonas tiroideas (T3 y T4). Son responsables del 95% de los cánceres de tiroides (carcinoma papilar y folicular), que tienen muy buen pronóstico.
• Células C (parafoliculares): producen calcitonina, una hormona implicada en la regulación del calcio. Los tumores de estas células son los carcinomas medulares de tiroides (CMT), que representan solo el 3-5% de los cánceres de tiroides pero son más agresivos.

Los receptores GLP-1 están presentes en las células C. En los roedores, la activación sostenida de estos receptores provocó la proliferación de las células C y, eventualmente, la formación de tumores. La pregunta crucial es: ¿ocurre lo mismo en humanos?

Diferencia fundamental: roedores vs. humanos

Esta es la clave para entender el riesgo real. Las células C humanas y las de los roedores son muy diferentes en cuanto a la expresión de receptores GLP-1:

Estudios in vitro con tejido tiroideo humano han demostrado que las células C humanas expresan niveles muy bajos de receptores GLP-1, y que la exposición a semaglutida o liraglutida no provoca la liberación de calcitonina ni la proliferación celular que se observa en roedores. Esta diferencia biológica fundamental sugiere que los hallazgos en ratas no son directamente extrapolables a humanos.

¿Qué dicen los estudios epidemiológicos en humanos?

Tras más de 15 años de uso clínico de los agonistas GLP-1 (desde la aprobación de exenatida en 2006), se han realizado múltiples estudios observacionales y meta-análisis para evaluar el riesgo de carcinoma medular de tiroides en humanos:

Estudios epidemiológicos de gran escala

• Un estudio publicado en The Lancet Diabetes & Endocrinology (2023) que analizó bases de datos de farmacovigilancia con millones de pacientes expuestos a GLP-1 no encontró un aumento significativo del riesgo de CMT en comparación con otros tratamientos antidiabéticos.
• Los análisis integrados de todos los ensayos clínicos de semaglutida (programas SUSTAIN y STEP, con más de 16.000 pacientes) no detectaron ningún caso de carcinoma medular de tiroides atribuible al fármaco.
• Un meta-análisis de datos de ensayos clínicos de todos los GLP-1 disponibles, publicado en Diabetes Care, concluyó que no se detecta una señal de aumento de CMT con los datos disponibles, aunque reconoce limitaciones (seguimiento relativamente corto para un cáncer de crecimiento lento).

Limitación importante: el tiempo

El carcinoma medular de tiroides es un tumor de crecimiento lento. Los estudios epidemiológicos actuales tienen un seguimiento medio de 3-5 años, que puede ser insuficiente para detectar tumores que tardan 10-20 años en manifestarse clínicamente. Por ello, la comunidad científica mantiene una vigilancia activa y no descarta completamente el riesgo a muy largo plazo.

Contraindicaciones absolutas: MEN2 y CMT

¿Qué es el síndrome MEN2?

El MEN2 es un trastorno genético autosómico dominante causado por mutaciones en el protooncogén RET. Afecta a aproximadamente 1 de cada 30.000 personas. Los portadores tienen un riesgo muy elevado (prácticamente del 100%) de desarrollar carcinoma medular de tiroides a lo largo de su vida. Existen dos subtipos principales:

• MEN2A: CMT + feocromocitoma + hiperparatiroidismo. Es el subtipo más frecuente (90% de los casos).
• MEN2B: CMT + feocromocitoma + neuromas mucosos + hábito marfanoide. Más agresivo y precoz.

Si en tu familia hay antecedentes de carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma o MEN2, es imprescindible que lo comuniques a tu médico antes de iniciar cualquier tratamiento con GLP-1. Se puede realizar un test genético del gen RET para confirmar o descartar la mutación.

¿Qué pasa con otros problemas de tiroides?

Muchos pacientes se preguntan si pueden tomar GLP-1 con otros trastornos tiroideos. Aquí está la respuesta según las fichas técnicas y las guías clínicas:

Vigilancia durante el tratamiento: qué observar

Si estás en tratamiento con un agonista GLP-1, las fichas técnicas de la AEMPS recomiendan estar atento a los siguientes síntomas que podrían sugerir un problema tiroideo:

1. Bulto o masa en el cuello: palpable o visible, especialmente si crece.
2. Dificultad para tragar (disfagia): sensación de que algo presiona la garganta.
3. Ronquera persistente: sin causa aparente (resfriado, laringitis) que dura más de 2-3 semanas.
4. Dolor en la zona anterior del cuello: no atribuible a otras causas.
5. Dificultad para respirar: especialmente al estar tumbado.

¿Es necesario medir la calcitonina?

La calcitonina sérica es el marcador principal del carcinoma medular de tiroides. En Estados Unidos, la FDA no recomienda el cribado rutinario de calcitonina antes o durante el tratamiento con GLP-1. En Europa, la posición de la EMA es similar: no se recomienda la medición rutinaria de calcitonina salvo que existan factores de riesgo específicos.

Los estudios clínicos con semaglutida no mostraron elevaciones clínicamente significativas de la calcitonina en los pacientes tratados, lo que refuerza la hipótesis de que las células C humanas no responden a los GLP-1 de la misma forma que las de los roedores.

Preguntas frecuentes

¿Los GLP-1 causan cáncer de tiroides?

En roedores, sí se observaron tumores de células C a dosis altas y prolongadas. En humanos, los estudios epidemiológicos de más de 15 años no han confirmado un aumento del riesgo. La diferencia biológica entre las células C humanas y las de los roedores es la explicación más probable. La EMA mantiene la vigilancia como medida de precaución.

¿Puedo tomar GLP-1 si tengo problemas de tiroides?

Sí, excepto si tienes antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o síndrome MEN2. El hipotiroidismo, el hipertiroidismo controlado, los nódulos benignos y los carcinomas papilares/foliculares tratados no son contraindicaciones para los GLP-1.

¿Qué es el síndrome MEN2 y por qué contraindica los GLP-1?

El MEN2 es un trastorno genético hereditario (mutación del gen RET) que predispone al carcinoma medular de tiroides. Dado que los GLP-1 causaron tumores de células C en animales, se aplica el principio de precaución y estos fármacos están contraindicados en portadores de MEN2.

¿Debo hacerme una ecografía de tiroides antes de empezar con GLP-1?

No de forma rutinaria. Las guías europeas solo recomiendan una ecografía si hay factores de riesgo: antecedentes familiares de CMT, nódulo tiroideo palpable o síntomas sospechosos. Lo obligatorio es que el médico pregunte sobre antecedentes de CMT y MEN2 antes de prescribir.

¿Qué síntomas de tiroides debería vigilar?

Consulta con tu médico si notas un bulto en el cuello, dificultad para tragar, ronquera persistente o dolor en la zona anterior del cuello. Estos síntomas son inespecíficos pero merecen evaluación, especialmente durante el tratamiento con Ozempic, Wegovy o Mounjaro.